Dược lý kháng sinh

Là những chất do vi sinh vật tiết ra hoặc bán tổng hợp, tổng hợp có khả năng tiêu diệt hoặc kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn.

Kìm hãm sự phát triển hoặc diệt vi khuẩn một cách đặc hiệu ở nồng độ rất thấp.

Là khoảng đối tượng vi khuẩn mà kháng sinh tác động vào được.

Nhóm $\beta$-lactam, Peptid (Vancomycin), Fosfomycin và Cycloserin.

Diệt khuẩn, thường tác động trên vi khuẩn Gram dương.

Polymyxin (Polymyxin B, Colistin).

Tác động trên cả Gram âm và Gram dương, có nhiều tác dụng không mong muốn.

Aminoglycosid (diệt khuẩn) và Cyclin (Tetracyclin).

Macrolid, Lincosamid, Phenicol (Cloramphenicol), Linezolid và Streptogramin.

Gây hội chứng xám, hiện nay chủ yếu dùng dạng nhỏ mắt.

Penicillin G $\to$ Penicillin M $\to$ Vancomycin $\to$ Linezolid và Streptogramin.

Vi khuẩn Gram dương.

Nhiễm khuẩn nặng Gram (+) đa kháng (MRSA, VRE) khi không dung nạp hoặc thất bại với vancomycin.

Dùng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch với sinh khả dụng như nhau ($F = 100\%$) do chuyển hóa lần đầu qua gan tạo chất chuyển hóa có hoạt tính.

Tiêm tĩnh mạch điều trị nhiễm trùng máu do VREF (Enterococcus faecium kháng vancomycin).

Hầu hết là kìm khuẩn (trừ Aminoglycosid là diệt khuẩn), phụ thuộc nồng độ và thời gian tác động.

Quinolon (DNA gyrase, topoisomerase), 5-nitro-imidazol, Rifampicin (RNA polymerase) và Nitrofurantoin.

Nitrofurantoin (do hấp thu tốt đường uống và thải trừ chủ yếu qua thận nên chỉ đạt nồng độ cao ở đường tiết niệu).

Sulfamid và Trimethoprim (kết hợp thành Co-trimoxazol).

Vì ức chế 2 bước liền kề trong con đường tổng hợp acid folic.

Vì cơ thể người không tự tổng hợp mà lấy acid folic từ bên ngoài.

Là kháng sinh chỉ ức chế sự phát triển của vi khuẩn.

Là kháng sinh hủy hoại vĩnh viễn tế bào vi khuẩn.

Đánh giá qua $C_{max}/\text{MIC}$ hoặc $\text{AUC}/\text{MIC}$ (ví dụ: Aminoglycosid), thường dùng 1 lần duy nhất trong ngày.

Là tác dụng hậu kháng sinh, thường xuất hiện ở các thuốc dùng 1 lần trong ngày giúp rút ngắn thời gian sử dụng.

Đánh giá qua $T > \text{MIC}$ (ví dụ: $\beta$-lactam), cần lặp lại liều theo thời gian.

$\beta$-lactam, Aminoglycosid, Phenicol, Cyclin, Macrolid và Lincosamid, Quinolon, 5-nitro-imidazol, Sulfamid và Co-trimoxazol.

Gắn đặc hiệu vào enzyme transpeptidase (PBP), ngăn nối chuỗi peptidoglycan làm vách tế bào vi khuẩn không bền vững và bị tiêu hủy.

MBC là nồng độ diệt khuẩn tối thiểu, còn MIC là nồng độ kìm khuẩn tối thiểu.

Tỷ lệ $> 4$ là kìm khuẩn, tỷ lệ $= 1$ là diệt khuẩn.

Dùng đường tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch, phải tiêm nhiều lần vì có thời gian bán thải ($t_{1/2}$) rất ngắn.

Benzathine penicilin và Procaine penicilin, đều là hỗn dịch chỉ dùng tiêm bắp sâu (cần thay đổi vị trí tiêm).

(1) Cầu khuẩn Gram (+) (tụ cầu, phế cầu, liên cầu), (2) cầu khuẩn Gram (-) (lậu cầu, não mô cầu), xoắn khuẩn giang mai và (3) trực khuẩn Gram (+) (than, bạch hầu, Clostridium hoại thư sinh hơi).

Bị enzyme penicilinase phá hủy.

Dùng đường uống nhưng hấp thu sinh khả dụng ($F$) kém.

Có phổ hẹp, bền vững với penicilinase để trị tụ cầu vàng tiết penicilinase, gồm Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Nafcillin (Methicillin hiện không dùng).

MRSA là tụ cầu vàng kháng methicillin/penicillin, VRSA là tụ cầu vàng kháng vancomycin.

Gồm Ampicillin ($F = 40\%$, có tiền chất bacampicillin, pivampicillin) và Amoxicillin ($F = 90\%$).

Amoxicillin tan trong nước tốt hơn (nhờ nhóm $-\text{OH}$), còn Ampicillin tiêm IV qua hàng rào máu não tốt hơn (khi uống pha 1 gói với 50 ml nước đun sôi để nguội).

Mở rộng phổ trên Gram âm, chỉ định trong nhiễm khuẩn hô hấp, viêm màng não mủ, đường mật, tiết niệu và diệt *H. pylori* (Amoxicillin).

Carboxypenicillin (Carbenicillin, Ticarcillin) và Ureidopenicillin (Mezlocillin, Piperacillin, Azlocillin), dùng đường tiêm truyền trị Gram (-) nặng.

Từ thế hệ 1 đến 3, phổ mở rộng dần sang Gram âm, càng bền với $\beta$-lactamase và khả năng qua hàng rào máu não càng tăng.

Gồm Cephalexin, Cefadroxil, Cefazolin, Cephradin; chỉ định cho nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu, sốc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn kháng penicilin.

Gồm Cefuroxim, Cefaclor, Cefotetan, Cefoxitin; chỉ định cho nhiễm khuẩn đường ruột đã kháng thuốc khác, nhiễm khuẩn bệnh viện.

Gồm Cefixim, Cefdinir, Cefpodoxim, Ceftriaxon, Ceftazidim, Cefotaxim, Cefoperazon, Cefotiam; chỉ định cho nhiễm khuẩn nặng đã kháng hai thế hệ trước.

Gồm Cefpirom và Cefepim; chỉ dùng đường tiêm, ít chỉ định để dự phòng tránh kháng thuốc, trị trực khuẩn Gram (-) hiếu khí đã kháng thế hệ 3.

Gồm Ceftobiprol và Ceftolozan; chỉ định điều trị nhiễm khuẩn da và mô mềm có biến chứng.

Cephalexin, Cefadroxil (thế hệ 1), Cefuroxim, Cefaclor (thế hệ 2), Cefixim, Cefdinir, Cefpodoxim (thế hệ 3).

Phổ cực rộng, ít kháng thuốc, không hấp thu đường uống, dùng tiêm IV mỗi 6-8h trị nhiễm khuẩn nặng/đa kháng bệnh viện; gồm Imipenem, Meropenem, Doripenem, Ertapenem.

Vì Cilastatin ức chế enzyme dehydropeptidase tại thận, giúp Imipenem tránh bị phá hủy và tránh tạo sản phẩm gây độc cho thận.

Đại diện là Aztreonam, chỉ có 1 vòng lactam đơn độc nên tránh được dị ứng chéo (trừ với Ceftazidim), dùng trị Gram (-) đa kháng cho bệnh nhân dị ứng penicilin/cephalosporin.

Vì cần có sự tương đồng về dược động học giữa hai thuốc phối hợp.

Acid clavulanic (uống, với Amoxicillin/Ticarcillin), Sulbactam (tiêm, với Ampicillin/Cefoperazon), Tazobactam (tiêm, với Piperacillin/Ceftolozan), Avibactam (tiêm, với Ceftazidim).

Vòng $\beta$-lactam mở ra gắn với albumin hoặc protein huyết tương tạo thành dị nguyên (cần thử test nội bì trước khi tiêm lần đầu).

Dị ứng (mề đay, phù Quincke, sốc phản vệ), bệnh não cấp (nói sảng, co giật, hôn mê), viêm thận kẽ và ức chế tủy xương ở liều cao.

Vancomycin, Teicoplanin, Daptomycin và Ramoplanin.

Vì thuốc đi qua thận gây độc tính trên thận.

Truyền tĩnh mạch chậm $\ge 60$ phút (giảm sốc) trị tụ cầu kháng methicillin; đường uống (không hấp thu) chỉ dùng trị viêm đại tràng giả mạc do C. difficile và Gram (+) kỵ khí tiêu hóa.

Cần truyền chậm trong khoảng 30 đến 60 phút.

Ức chế enzyme transglycosylase (ngăn kéo dài chuỗi glycan) và gắn vào transpeptidase/PBP (ngăn tạo cầu nối chéo peptidoglycan) làm vi khuẩn ly giải.

Gồm Bacitracin (ức chế bactoprenol pyrophosphate ngăn tạo vách) và Tyrothricin; chỉ dùng tại chỗ (bôi da, ngậm họng, nhỏ mắt/tai, tiêm ổ khớp) do độc thận mạnh hơn cả glycopeptide.

Gắn vào phosphatidylethanolamin và phospholipid màng vi khuẩn Gram (-) làm rò rỉ tế bào; rất độc gây độc thần kinh, viêm thận, hoại tử ống thận (viêm ống thận $58\%$).

Mang điện tích dương gắn vào màng âm của vi khuẩn và gắn cố định vào tiểu phần 30S ức chế tổng hợp protein; là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ ($C_{max}/\text{MIC}$).

Chủ yếu trên trực khuẩn Gram âm hiếu khí vì thuốc cần năng lượng từ chuỗi chuyền điện tử (ETC) để đi vào tế bào.

Vì thuốc là một đa cation (có nhóm $-\text{NH}_{3}^{+}$) tan tốt trong nước nên khó đi qua màng tế bào.

Phối hợp để $\beta$-lactam phá vỡ vách giúp Aminoglycosid dễ đi vào (hiệp đồng mở rộng phổ sang Gram dương), nhưng trộn chung sẽ gây tương kỵ hóa học (kết tủa).

Vì là kháng sinh phụ thuộc nồng độ, có tác dụng hậu kháng sinh (PAE) và giúp giảm độc tính.

Streptomycin dùng cho lao mới (giai đoạn tấn công do diệt vi khuẩn ngoài tế bào), còn Kanamycin để dành cho lao kháng thuốc.

Gentamicin, Tobramycin trị nhiễm khuẩn bệnh viện do *Enterococcus* và *P. aeruginosa*; còn Amikacin, Netilmicin trị Gram (-) bệnh viện đã kháng Gentamicin và Tobramycin.

Neomycin dùng trị nhiễm khuẩn tại chỗ (do độc tính cao, tránh hấp thu vào máu); Spectinomycin dùng điều trị bệnh lậu.

Độc thận (có thể hồi phục), độc ốc tai (điếc vĩnh viễn tần số cao), độc tiền đình (chóng mặt, rung giật nhãn cầu), ức chế thần kinh cơ (liệt cơ hô hấp, cần dự trù Calci) và viêm da dị ứng type IV (ở nhân viên y tế).

Vì Calci làm cơ co ép mạch máu, gây giảm oxy dẫn đến hoại tử cơ.

Thế hệ 1 chỉ ức chế ADN gyrase, còn Fluoroquinolon ức chế cả ADN gyrase và topoisomerase IV.

Phổ hẹp trên Gram (-), chỉ định trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới chưa biến chứng (do thải trừ qua thận dạng còn hoạt tính).

Thế hệ 2 chủ yếu Gram (-) (Pefloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin); thế hệ 3 thêm Gram (+) hô hấp (Levofloxacin, Gemifloxacin); thế hệ 4 thêm vi khuẩn kỵ khí (Moxifloxacin).

Levofloxacin điển hình trong điều trị *H. pylori*, còn Moxifloxacin mạnh nhất ("vua") trong điều trị nhiễm khuẩn đường hô hấp.

Rối loạn tiêu hóa, viêm gân và đứt gân Achilles (do lắng đọng Ca, rối loạn collagen, stress oxy hóa), biến dạng sụn tiếp hợp, rối loạn thần kinh trung ương (ảo giác, tránh vận hành máy móc) và kéo dài khoảng QT.

Erythromycin là 2 giờ, Clarithromycin là 3,5 giờ, Azithromycin là 68 giờ và Telithromycin là 10 giờ.

Clarithromycin (chuyển hóa tạo chất có hoạt tính cùng với Telithromycin, cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận; trong khi Azithromycin và Erythromycin thải trừ chính qua mật).

Gắn vào tiểu phần 50S; là kháng sinh kìm khuẩn phổ rộng nhưng diệt khuẩn riêng trên H. influenzae; chỉ định cho viêm màng não do *H. influenzae*, sốt thương hàn và bệnh do *Rickettsia*.

Suy tủy xương (phụ thuộc liều có hồi phục hoặc đặc ứng không hồi phục) và hội chứng xám ở trẻ sơ sinh (do gan thiếu enzyme liên hợp acid glucuronic làm tích tụ thuốc gây MetHb, trụy mạch, tử vong).

Gắn vào tiểu phần 50S; kìm khuẩn phổ rộng trên Gram (+) và vi khuẩn nội bào (*Corynebacteria*, *Chlamydia*); dùng thay thế cho bệnh nhân dị ứng penicilin.

Erythromycin $>$ Clarithromycin $>$ Spiramycin $>$ Azithromycin; cần uống xa bữa ăn (trước ăn 1 giờ hoặc sau ăn 2 giờ).

Clarithromycin trị *H. pylori* (nồng độ cao ở dịch dạ dày); Spiramycin (+ Metronidazol) trị nhiễm khuẩn răng hàm mặt (nồng độ cao ở nước bọt); Azithromycin trị hô hấp; Telithromycin trị phổi cộng đồng đã kháng macrolid (chống chỉ định khi có bệnh gan).

Gắn vào tiểu phần 30S (Doxycyclin mạnh nhất); trị vi khuẩn nội bào (*Rickettsia, Mycoplasma, Chlamydia*, sốt rét do thấm tốt vào đại thực bào), tả, lỵ, trứng cá (*P. acnes*), phối hợp trị *H. pylori* đã kháng thuốc; Tigecyclin trị nhiễm khuẩn da/ổ bụng phức tạp.

Rối loạn tiêu hóa, vàng răng vĩnh viễn ở trẻ em (gắn vào calci xươngăng), độc gan (nhất là người uống rượu) và tăng nhạy cảm ánh sáng (sạm da).

Gắn vào tiểu phần 50S, ngấm rất tốt vào gân và xương nên là first-line trị viêm xương khớp Gram (+) (ưu tiên dùng Clindamycin); ADR nguy hiểm là viêm đại tràng giả mạc do C. difficile và giảm bạch cầu, tiểu cầu.

Bị khử bởi ETC tạo gốc tự do làm hỏng DNA; trị vi khuẩn kỵ khí, *H. pylori*, đơn bào (amip, trùng roi), viêm đại tràng giả mạc (first-line), răng miệng (+ Spiramycin); có vị tanh nên uống ngay sau ăn và cấm uống rượu (do ức chế ALDH gây tích tụ acetaldehyde).

Sulfamethoxazol cạnh tranh với PABA ức chế dihydrofolat synthetase (tỷ lệ 5 phần), còn Trimethoprim ức chế dihydrofolat reductase (tỷ lệ 1 phần).

Trị nhiễm khuẩn tiết niệu, hô hấp, tiêu hóa và dự phòng Pneumocystis ở người giảm bạch cầu; không tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh (*P. aeruginosa*) và xoắn khuẩn giang mai.

Loạn khuẩn tiêu hóa, kết tủa tinh thể tại thận (cần uống nhiều nước, kiềm hóa nước tiểu, tránh uống vitamin C), hội chứng Stevens-Johnson/Lyell và thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ (do thiếu acid folic).

Chỉ dùng khi có bằng chứng nhiễm khuẩn, chọn thuốc theo phổ, PK/PD, vị trí ổ nhiễm và cơ địa bệnh nhân, dùng sớm, đủ liều, đủ thời gian và chỉ phối hợp khi thật cần thiết.

Độc gan: Cyclin, Macrolid, Ketolid; Độc thận: Vancomycin, Polypeptid, Colistin, Sulfamid/Co-trimoxazol, Aminoglycosid; Độc thần kinh: Polymyxin, Quinolon, 5-nitro-imidazol; Không độc gan thận: Lincosamid.

Cloramphenicol, Sulfamid/Co-trimoxazol, 5-Nitro-imidazol, Isoniazid (INH), Fluconazol/Flucytosin, Penicillin G, Ampicillin, Cephalosporin thế hệ 3/4 và Vancomycin.

Trị *H. pylori* dùng Clarithromycin, Metronidazol, Amoxicillin (nếu kháng dùng Tetracyclin, Levofloxacin); trị lao dùng Rifampicin, Streptomycin (giai đoạn tấn công), Cycloserin (tái phát kháng thuốc) và Kanamycin (để dành).