1- barrière hémato-encéphalique
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1
Quelle est la surface de la circulation cérébrale (km, m2)? % du débit cardiaque?
600 km de vaisseaux, 20 m² de surface d’échange, 1 km de vaisseaux par cm³ de cortex cérébral et 15 % du débit cardiaque.
2
Pourquoi la pénétration des médicaments dans le cerveau est-elle difficile malgré l’importance de la circulation cérébrale ? taille des molécules qui ne passent pas?
BHE limite fortement leur passage :
les molécules de plus de 400 Da ( protéines, Ac monoclonaux, passent difficilement) -> environ 98 % des petites molécules ne pénètrent pas
les molécules de plus de 400 Da ( protéines, Ac monoclonaux, passent difficilement) -> environ 98 % des petites molécules ne pénètrent pas
3
Qu’est-ce que la barrière hémato-encéphalique (BHE) ?
Un système de perméabilité sélective qui protège le cerveau, notamment contre les infections
4
Quand la BHE a-t-elle été mise en évidence et par qui ?
À la fin du 19e siècle
-> par Paul Ehrlich en 1885 grâce à l’étude de la diffusion de colorants vitaux
-> par Paul Ehrlich en 1885 grâce à l’étude de la diffusion de colorants vitaux
5
Dans quelles régions la BHE est-elle absente/ perméable ?
perméable dans:
- l’hypophyse
- région ventrale de l’hypothalamus
- area postrema du bulbe
- glande pinéale
- l’hypophyse
- région ventrale de l’hypothalamus
- area postrema du bulbe
- glande pinéale
6
Quelles situations peuvent provoquer une rupture ou une augmentation de la perméabilité de la BHE ?
- traumatismes
- hypertension artérielle
- perfusion de solutions hypertoniques, qui entraînent une contraction des cellules endothéliales
- hypertension artérielle
- perfusion de solutions hypertoniques, qui entraînent une contraction des cellules endothéliales
7
Quels sont les couches et cellules qui constituent la BHE ? organisé comment?
- cellules endothéliales cérébrales, péricytes, astrocytes et les terminaisons neuronales, organisés autour des capillaires cérébraux
- jonctions serrées +++ entre les Cl endothéliales
- couche lipidique avec la myéline
- jonctions serrées +++ entre les Cl endothéliales
- couche lipidique avec la myéline
8
Quels sont les mécanismes d’échange au niveau des cellules endothéliales de la BHE = permet passage des molécules ou l'empêche?
- entre les cellules: jonctions serrées -> passe pas
- diffusion passive (favorisé par gradient de c°)
très utilisé par mdt
- diffusion facilitée ( gradient de c°)
- expulsion par des transporteurs d’efflux actifs (rentre puis ressort direct) = protection
- endocytose
- activité métabolique = protection
- diffusion passive (favorisé par gradient de c°)
très utilisé par mdt
- diffusion facilitée ( gradient de c°)
- expulsion par des transporteurs d’efflux actifs (rentre puis ressort direct) = protection
- endocytose
- activité métabolique = protection
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Quel est le rôle de l’activité métabolique des cellules endothéliales cérébrales ?
limiter l’entrée de substances dans le cerveau en les transformant ou dégradant grâce à différentes enzymes et voies métaboliques
10
Comment les cellules endothéliales cérébrales se distinguent-elles du muscle strié squelettique concernant les mitochondries ?
Elles possèdent environ 5 à 6 fois plus de mitochondries par section de capillaire que le muscle strié squelettique
-> capacité oxydative +++ -> permet activité métabolique
-> capacité oxydative +++ -> permet activité métabolique
11
Quelles propriétés favorisent le passage d’un médicament par diffusion passive à travers la BHE ?
- faible surface moléculaire
- non chargée (non ionisée)
- lipophile ( LogP élevé)
-> la lipophilie suffit pour passer la BHE ds la plupart des cas
-> Le cerveau riche en lipides -> molécules lipophiles traverse plus facilement les mb des cellules
- non chargée (non ionisée)
- lipophile ( LogP élevé)
-> la lipophilie suffit pour passer la BHE ds la plupart des cas
-> Le cerveau riche en lipides -> molécules lipophiles traverse plus facilement les mb des cellules
12
Quelle famille de transporteurs assure notamment la diffusion facilitée à travers la BHE ? quels sont les récepteurs et les mdt pouvant les utiliser ?
famille SLC = solute carriers
13
Quels sont les principaux transporteurs d’efflux de la BHE?
- P-glycoprotéine (P-gp)
- BCRP
- MRP
svt retrouvé dans les tumeurs car veule expulser les mdt
- BCRP
- MRP
svt retrouvé dans les tumeurs car veule expulser les mdt
14
où sont situés exactement les différents transporteurs d'efflux de la BHE?
15
fonctionnement des substrats, inhibiteurs, inducteurs de la P-gp/ comment ils intéragissent ensemble?
- si donne morphine + inhibiteur de la P-gp-> trop de morphine ds le cerveau
- si donne morphine + inducteur -> moins d'action de la molécule -> personne qui avait plus mal avec de la morphine, aura a nouveau mal car plus d'efflux de la morphine
- si donne morphine + inducteur -> moins d'action de la molécule -> personne qui avait plus mal avec de la morphine, aura a nouveau mal car plus d'efflux de la morphine
16
la morphine et l'héroïne sont ils effluer pareil par la P-gp? conséquence?
- morphine pas mal efflluer par la P-gp
- héroïne bcp moins effluer par la P-gp -> persiste plus
-> pas un pb de pénétration cérébrale -> juste la morphine ressort plus vite = plus grd clairance
- héroïne bcp moins effluer par la P-gp -> persiste plus
-> pas un pb de pénétration cérébrale -> juste la morphine ressort plus vite = plus grd clairance
17
Comment le vieillissement peut-il modifier le rôle de la P-gp au niveau de la BHE ?
sujet âgé: réduction de l’expression fonctionnelle de la P-gp, -> sensibilité accrue à son inhibition
-> peut augmenter le risque d’interactions médicamenteuses
-> peut augmenter le risque d’interactions médicamenteuses
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incidence de l'epilepsie pédiatrique en France?
100 000 enfants en France
4000 nouveaux cas/an
Première maladie neurologique pédiatrique
Retard apprentissage: 50% des enfants (reste = surdité)
->!!! car une des sortes d'épilepsie: pas de convulsions, mais !!!!
4000 nouveaux cas/an
Première maladie neurologique pédiatrique
Retard apprentissage: 50% des enfants (reste = surdité)
->!!! car une des sortes d'épilepsie: pas de convulsions, mais !!!!
19
Qu’est-ce que la pharmacorésistance dans l’épilepsie pédiatrique ?
quelle est la probabilité de réponse au 1er traitement antiépileptique et après plus de 3 échecs ?
quelle est la probabilité de réponse au 1er traitement antiépileptique et après plus de 3 échecs ?
30% des épileptiques traités
persistance d’au moins 1 crise/ mois malgré 2 traitements antiépileptiques adaptés au produit, à la dose et au schéma posologique
-> répond bien au début puis progressivmt phramcorésistant
+ probabilité de réponse à un traitement ↘ : 70% pour le 1er traitmt, 5% au delà de 3 échecs.
persistance d’au moins 1 crise/ mois malgré 2 traitements antiépileptiques adaptés au produit, à la dose et au schéma posologique
-> répond bien au début puis progressivmt phramcorésistant
+ probabilité de réponse à un traitement ↘ : 70% pour le 1er traitmt, 5% au delà de 3 échecs.
20
!!!!
21
Comment une crise épileptique et les mdt peuvent-ils contribuer à la pharmacorésistance via la P-gp ?
-> la crise + les mdt induisent la pharmacorésistance 
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Quels sont les moyens pharmacologiques et non
pharmacologiques pour augmenter la pénétration cérébrale des mdt?
pharmacologiques pour augmenter la pénétration cérébrale des mdt?
- mannitol
- microbulles
- thérapie photo dynamique
- internalisation photochimique
- microbulles
- thérapie photo dynamique
- internalisation photochimique
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Utilisation et fonctionnement du mannitol sur le cerveau?
- diminuer l'oedème cérébral
-> augmente l'osmolarité du sang -> cellule épithéliale se vide de l'eau-> se retracte -> BHE plus perméable -> eau peut ressortir
- chimiothérapie néoadjuvante: rétrécit la tumeur puis peut la retirer chiruchicalement
-> augmente l'osmolarité du sang -> cellule épithéliale se vide de l'eau-> se retracte -> BHE plus perméable -> eau peut ressortir
- chimiothérapie néoadjuvante: rétrécit la tumeur puis peut la retirer chiruchicalement
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Utilisation et fonctionnement des microbulles pour augmenter la pénétration cérébrale ?
Sonication assistée par microbulles
ultrasons focalisés -> provoquent la cavitation de microbulles de produit de contraste -> augmente localement + temporairement la perméabilité de la BHE -> facilite le transfert de mdt/ matériel génétique (ex: plasmides d’ADN)
!!!!
ultrasons focalisés -> provoquent la cavitation de microbulles de produit de contraste -> augmente localement + temporairement la perméabilité de la BHE -> facilite le transfert de mdt/ matériel génétique (ex: plasmides d’ADN)
!!!!
25
Quels sont les agents de contraste utilisé pour la sonification assistée par les microbulles?
26
Quels mécanismes peuvent contribuer au transfert cérébral lors de la sonication ?
- transcytose
- rupture membranaire (localisé)
- relâchement des liaisons intercellulaires (10min- 5h)
- lésions des cellules endothéliales (puissances élevées)
- rupture membranaire (localisé)
- relâchement des liaisons intercellulaires (10min- 5h)
- lésions des cellules endothéliales (puissances élevées)
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De quels éléments a t-on besoin au même moment + même endroit pour la sonifcation via microbulles?
• les microbulles
• ultrason qui induit la cavitation des bulles
• le « produit » à transférer
• ultrason qui induit la cavitation des bulles
• le « produit » à transférer
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Utilisation et fonctionnement de la thérapie photodynamique (PDT) ?
((Un photosensibilisateur s’accumule dans les cellules tumorales, puis est activé par une lumière de longueur d’onde appropriée,))) -> production de radicaux libres -> détruit les cellules tumorales + ouvrir la barrière
!!!!!
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